Блог

Jul 07, 2023

Анализ показывает преобладание нитрозаминов в низкомолекулярных препаратах.

Размещено: 5 июня 2023 г. | Кэтрин Экфорд (Европейское фармацевтическое обозрение) | Нет

Размещено: 5 июня 2023 г. | Кэтрин Экфорд (Европейское фармацевтическое обозрение) | Пока без коментариев

Данные из статьи о низкомолекулярных лекарствах показали, что нитрозамины в фармацевтических препаратах, вероятно, более распространены, чем первоначально ожидалось.

На основе анализа in silico более 12 000 низкомолекулярных лекарств и примесей лекарств в недавней статье сообщается, что присутствие нитрозаминов в фармацевтических препаратах, вероятно, более распространено, чем первоначально ожидалось.

Всего 40,4 процента проанализированных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и 29,6 процента примесей АФИ были выявлены как потенциальные предшественники нитрозаминов. Было замечено, что 41,4 процента АФИ и 30,2 процента примесей АФИ, перечисленных в базе данных Глобальной системы регистрации веществ (GSRS), являются потенциальными предшественниками нитрозаминов.

Статья: NDMA: повод для отзыва продукции для индустрии разработки лекарств…

Недавнее обнаружение низкомолекулярных примесей нитрозаминов в имеющихся на рынке лекарствах, начиная с N-нитрозодиметиламина (НДМА) в партиях валсартана в 2018 году, привело к серьезной реакции со стороны регулирующих органов, отмечается в документе. Регулирующие меры включали отзыв лекарств и нормативные рекомендации, которые требуют переоценки всех путей синтеза и рецептур на предмет потенциального присутствия примесей нитрозаминов.

Из-за широкого спектра потенциальных путей образования нитрозаминов многие АФИ и примеси сами по себе подвержены нитрозированию либо на более поздних стадиях процесса синтеза АФИ, при производстве продукта во время разработки лекарств, либо в готовом и упакованном виде. продукт.

Несколько недавних отзывов о лекарствах было произведено из-за загрязнения такими производными от API сложными нитрозаминами, также называемыми примесями, связанными с лекарственными веществами нитрозаминов (NDSRI), например, нитрозо-варениклин, нитрозо-пропранолол, нитрозо-орфенадрин и нитрозо-хинаприл.

НИТРОСАМИНЫ: Где сейчас?

По словам авторов, большинство структур, выявленных в ходе рабочего процесса, могут образовывать сложные нитрозамины, связанные с API (NDSRI). Однако были также идентифицированы структуры, которые могут высвобождать хорошо известные небольшие и мощные нитрозамины NDMA, NDEA и другие.

По данным Schlingemann et al., исключая третичные амины в качестве предшественников и рассматривая только структуры, которые содержат более реакционноспособную часть вторичного амина, это все равно составляет 14,7 процента и 12,8 процента соответственно.

Общие структурные мотивы, в том числе фрагменты вторичных или третичных аминов, подвергают риску целые основные классы лекарств, такие как бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, подчеркивается в документе.

Аналогично, нитрозаминов из третичных нитрозаминов больше, чем из структур, содержащих третичные амины. Это связано с тем, что из любого третичного амина может образоваться до трех различных нитрозаминов в зависимости от того, какой из трех остатков удаляется.

Возможных нитрозаминов из вторичных нитрозаминов больше, чем структур, содержащих вторичные амины. Это связано с тем, что некоторые из этих структур имеют более одной функциональной группы вторичного амина и могут быть нитрозированы по одному или нескольким положениям.

Ph. Eur. принимает пересмотренные общие монографии после добавления параграфа о N-нитрозаминах

N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" data-src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">

Авторы пишут, что рабочий процесс in silico выявил только гипотетические потенциальные примеси. Действительно ли они образуются в конкретном АФИ или лекарственном продукте, зависит от подходящих условий реакции, определяемых, например, pH, доступностью нитрозирующих агентов, температурой, составом и размером частиц. Взаимодействие всех этих факторов слишком сложно для прогнозирования, если они допускают образование нанограммового количества нитрозамина к концу срока годности в той порции, которая соответствует максимальной суточной дозе пациента.