Блог

Sep 06, 2023

Эволюция устойчивости к хлорохину у Plasmodium falciparum опосредована предполагаемым переносчиком аминокислот AAT1.

Природная микробиология

Природная микробиология (2023)Процитировать эту статью

2235 Доступов

116 Альтметрика

Подробности о метриках

Малярийные паразиты расщепляют гемоглобин хозяина на пептиды и аминокислоты в пищеварительной вакуоли для экспорта в цитоплазму паразита для роста: прерывание этого процесса имеет центральное значение для действия некоторых противомалярийных препаратов. Мутации в переносчике устойчивости к хлорохину (CQ), pfcrt, расположенном в мембране пищеварительной вакуоли, придают устойчивость к CQ у Plasmodium falciparum и, как правило, также влияют на приспособленность паразита. Однако роль других локусов паразита в эволюции устойчивости к CQ неясна. Здесь мы используем комбинацию популяционной геномики, генетических скрещиваний и редактирования генов, чтобы продемонстрировать, что второй вакуолярный транспортер играет ключевую роль как в резистентной, так и в компенсаторной эволюции. Продольный геномный анализ гамбийских паразитов выявил временные признаки отбора предполагаемого варианта S258L переносчика аминокислот (pfaat1), частота которого увеличилась с 0% до 97% в период с 1984 по 2014 год параллельно с вариантом pfcrt1 K76T. Затем генетические скрещивания паразитов выявили локус количественных признаков хромосомы 6, содержащий pfaat1, который был выбран с помощью обработки CQ. Редактирование гена показало, что pfaat1 S258L усиливает устойчивость к CQ, но за счет снижения приспособленности, тогда как pfaat1 F313S, распространенный полиморфизм Юго-Восточной Азии, снижает устойчивость к CQ, восстанавливая при этом приспособленность. Наш анализ выявляет скрытую сложность в эволюции устойчивости к CQ, предполагая, что pfaat1 может лежать в основе региональных различий в динамике эволюции устойчивости и модулировать устойчивость или приспособленность паразитов, манипулируя балансом между транспортом аминокислот и лекарств.

Лекарственная устойчивость микробных патогенов усложняет усилия по борьбе с ними. Поэтому понимание генетической архитектуры и сложности эволюции резистентности имеет решающее значение для мониторинга резистентности и разработки улучшенных стратегий лечения. В случае малярийных паразитов внедрение пяти классов противомалярийных препаратов за последние полвека привело к хорошо изученным жестким и мягким селективным действиям, связанным с лекарственной устойчивостью, при этом как всемирное распространение, так и местное происхождение устойчивости приводят к появлению аллелей лекарственной устойчивости во всем мире. диапазон Plasmodium falciparum1,2,3. Монотерапия хлорохином (CQ) сыграла центральную роль в амбициозном плане по искоренению малярии в прошлом веке. Устойчивость к CQ впервые наблюдалась в 1957 году в Юго-Восточной Азии (ЮВА), а затем, с конца 1970-х годов, распространилась по Африке, что способствовало завершению этой амбициозной глобальной программы по искоренению этого заболевания4.

Устойчивость к CQ интенсивно изучалась. Ген-переносчик устойчивости к CQ (pfcrt, хромосома (chr.) 7) был первоначально идентифицирован с помощью генетического скрещивания P. falciparum, проведенного между устойчивым к CQ паразитом SEA и чувствительным к CQ южноамериканским паразитом, возникшим в организме шимпанзе-хозяина5,6. Двадцать лет интенсивных исследований выявили механистическую роль переносчика устойчивости к хлорохину (pfCRT) в устойчивости к лекарствам7,8, его расположение в мембране пищеварительной вакуоли и его естественную функцию по транспортировке коротких пептидов из пищеварительной вакуоли в цитоплазму9. CQ убивает паразитов, препятствуя перевариванию гемоглобина в пищеварительной вакуоли, предотвращая превращение гема, токсичного побочного продукта переваривания гемоглобина, в инертные кристаллы гемозоина. Паразиты, несущие мутации устойчивости к CQ в pfCRT, транспортируют CQ из пищевой вакуоли, подальше от места действия лекарства7,8. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) pfcrt K76T широко используется в качестве молекулярного маркера устойчивости к CQ10, в то время как дополнительные варианты внутри pfcrt модулируют уровни устойчивости к CQ11 и другим хинолиновым препаратам12 и определяют связанные с этим затраты на приспособленность13. Хотя было показано, что мутации во втором транспортере, расположенном в мембране пищевой вакуоли, транспортере множественной лекарственной устойчивости (pfmdr1), модулируют устойчивость к CQ в некоторых генетических фонах14, роль других генов в эволюции устойчивости к CQ остается неясной. В этой статье мы попытались понять вклад дополнительных локусов паразита в эволюцию устойчивости к CQ, используя комбинацию популяционной геномики, экспериментальных генетических скрещиваний и редактирования генов.