Блог

Jul 30, 2023

Реснички

Научные отчеты, том 13,

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 8205 (2023) Цитировать эту статью

396 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Первичные реснички представляют собой консервативные органеллы, которые интегрируют внеклеточные сигналы во внутриклеточные сигналы и имеют решающее значение для разнообразных процессов, включая клеточное развитие и реакции восстановления. Дефицит функции ресничек вызывает мультисистемные заболевания человека, известные как цилиопатии. В глазах атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) является частым признаком многих цилиопатий. Однако роль ресничек RPE in vivo остается плохо изученной. В этом исследовании мы впервые обнаружили, что клетки RPE мыши лишь временно образуют первичные реснички. Затем мы исследовали RPE на мышиной модели синдрома Барде-Бидля 4 (BBS4), цилиопатии, связанной с дегенерацией сетчатки у людей, и обнаружили, что реснички в мутантных клетках RPE BBS4 нарушаются на ранних стадиях развития. Затем, используя модель лазерно-индуцированного повреждения in vivo, мы обнаружили, что первичные реснички в РПЭ повторно собираются в ответ на лазерное повреждение во время заживления раны РПЭ, а затем быстро разбираются после завершения восстановления. Наконец, мы продемонстрировали, что RPE-специфическое истощение первичных ресничек на условной мышиной модели потери ресничек способствует заживлению ран и усилению пролиферации клеток. Таким образом, наши данные показывают, что реснички РПЭ способствуют как развитию, так и восстановлению сетчатки, а также дают представление о потенциальных терапевтических мишенях для более распространенных дегенеративных заболеваний РПЭ.

Пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) представляет собой поляризованный монослой клеток, необходимый для развития фоторецепторов и зрительной функции, поскольку его взаимодействие с фоторецепторами имеет решающее значение для поддержания сетчатки. Следовательно, дисфункция РПЭ связана со многими заболеваниями, включая дегенерацию желтого пятна1,2,3,4,5. Возрастная дегенерация желтого пятна (ВМД) является основной причиной необратимой слепоты у пожилых людей6,7,8. Несмотря на значительные успехи в лечении влажной ВМД, не существует эффективных стратегий лечения сухой ВМД, на которую приходится 90% всех диагностированных случаев9,10,11. Предполагается, что потеря RPE является основной причиной AMD12,13,14,15. Понимание потенциала эндогенной регенерации РПЭ может выявить новые потенциальные терапевтические стратегии для таких заболеваний, как сухая AMD16,17,18,19.

Первичная ресничка представляет собой одиночную структуру на основе микротрубочек, присутствующую почти во всех постмитотических типах клеток млекопитающих20,21,22,23,24,25,26. Этот небольшой клеточный придаток может обнаруживать изменения во внешней среде и преобразовывать эти сигналы во внутриклеточные сигнальные каскады. Поскольку они необходимы для нормального эмбриогенеза, разрушение первичных ресничек вызывает пороки развития почти всех систем органов20,27,28,29,30,31,32. Первичные реснички также играют важную роль в процессах после развития, таких как пролиферация клеток и заживление ран20,33,34,35,36,37,38,39. Мутации в генах, необходимых для формирования и функционирования ресничек, вызывают спектр заболеваний человека, которые в совокупности называются цилиопатиями, которые проявляются в виде клинических расстройств, таких как поликистоз почек, ожирение, дегенерация сетчатки и атрофия РПЭ40,41,42,43,44,45. IFT88 является частью внутрижгутикового транспортного комплекса, который необходим для цилиогенеза46. Прототипическая цилиопатия, синдром Барде-Бидля (BBS), возникает в результате мутаций в генах BBS. Продукты нескольких генов BBS для BBSome, важного мультимерного белкового комплекса, имеющего решающее значение для регуляции сигнального состава цилиарного компартмента47,48,49,50,51,52. Член BBSome, BBS4, играет множество ролей в пролиферации клеток и поддержании ресничек53,54.

Все больше данных подтверждает роль ресничек в координации пролиферации и миграции клеток, которые в случае их дисфункции могут привести к нарушениям заживления ран33,34,37,55,56,57,58,59. Поскольку реснички направлены в направлении миграции, считается, что первичные реснички могут участвовать в циклических процессах направленной миграции клеток во время восстановления тканей37,58. Например, в клетках кожи первичные реснички играют важную роль в контроле пролиферации при заживлении ран60. Широко известно, что дефектные реснички усиливают пролиферацию клеток в патогенезе различных заболеваний33,56,61. В другом примере делеция другого гена внутрижгутикового транспорта, IFT20, в клетках собирательных трубочек почек мыши приводит к пролиферации и развитию кист, что приводит к кистозной болезни почек62.