Новости

Sep 08, 2023

Инкретин

Природный метаболизм (2023)Цитировать

Природный метаболизм (2023 г.) Цитировать эту статью

19 Альтметрика

Подробности о метриках

Инкретины, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), опосредуют инсулиновые реакции, пропорциональные потреблению питательных веществ, что способствует толерантности к глюкозе1. Рецептор GLP-1 (GLP-1R) является признанной мишенью для лечения диабета и ожирения2, тогда как терапевтический потенциал рецептора GIP (GIPR) является предметом дискуссий. Тирзепатид является агонистом как GIPR, так и GLP-1R и является высокоэффективным средством лечения диабета 2 типа и ожирения3,4. Однако, хотя тирзепатид активирует GIPR в клеточных линиях и моделях мышей, неясно, способствует ли двойной агонизм его терапевтическому эффекту и каким образом. Бета-клетки островковых клеток экспрессируют как GLP-1R, так и GIPR, а секреция инсулина является установленным механизмом, с помощью которого агонисты инкретина улучшают гликемический контроль5. Здесь мы показываем, что в мышиных островках тирзепатид стимулирует секрецию инсулина преимущественно через GLP-1R из-за снижения активности GIPR мыши. Однако в островках человека противодействие активности GIPR последовательно снижает инсулиновую реакцию на тирзепатид. Кроме того, тирзепатид усиливает секрецию глюкагона и секрецию соматостатина в островках человека. Эти данные показывают, что тирзепатид стимулирует секрецию островковых гормонов островками человека через оба инкретиновых рецептора.

Ось инкретина отвечает за большую часть постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей, а потеря эффекта инкретина способствует нарушению гликемического контроля у людей с диабетом 2 типа6. Основываясь на этих характеристиках, инкретиновая ось продолжает оставаться привлекательной мишенью для разработки лекарств, а агонисты GLP-1R (GLP-1RA) стали мощными и эффективными средствами лечения снижения уровня глюкозы в крови и массы тела7. Продолжающаяся эволюция этого класса препаратов привела к разработке отдельных пептидов, которые активируют несколько рецепторов, при этом последовательности инкретиновых пептидов были созданы для активации дополнительных рецепторов, связанных с G-белком (GPCR)8. Ранний мономерный агонист двойных рецепторов воздействовал как на GLP-1R, так и на GIPR, а о синергизме между двумя рецепторными системами впервые сообщалось 10 лет назад. В моделях на мышах двойной агонизм имел более высокую эффективность в снижении веса и контроле уровня глюкозы по сравнению с одним GLP-1RA9, при этом аддитивные эффекты GIPR, как предполагается, действуют посредством передачи сигналов в бета-клетках10, альфа-клетках11, ЦНС (центральной нервной системе)12, 13 и адипоциты 14. Несмотря на многообещающие доклинические исследования, 12-недельное клиническое исследование с использованием итерации этого первоначального агониста двойного инкретина не смогло продемонстрировать превосходство по сравнению с моноагонистом GLP-1R15, что подняло вопросы о стратегиях мультирецепторов у людей.

Тирзепатид является агонистом обоих инкретиновых рецепторов, созданных на основе пептидной последовательности человеческого GIP (hGIP). Его средний период полувыведения составляет около 5 дней, что позволяет принимать его один раз в неделю5. Тирзепатид является несбалансированным агонистом, в большей степени взаимодействующим с GIPR, чем с GLP-1R, в системах культивируемых клеток. Более того, он имеет фармакологический профиль in vitro, который имитирует передачу сигналов нативного GIP в GIPR, но он смещен в отношении GLP-1R в пользу генерации циклического АМФ (цАМФ) по сравнению с рекрутированием β-аррестина16. В клинических исследованиях лечение тирзепатидом обеспечивало лучшую потерю веса и гликемический контроль по сравнению с GLP-1RAs3,17, что позволяет предположить, что агонизм как GIPR, так и GLP-1R полезен для людей с диабетом 2 типа. Однако, несмотря на убедительные доказательства того, что тирзепатид взаимодействует с GIPR в анализах конкурентного связывания, клеточных экспериментах с использованием трансфицированных рецепторов и исследованиях на трансгенных мышах, существует мало функциональных доказательств того, что тирзепатид напрямую активирует GIPR у людей в рамках своего существенного фармакологического эффекта.

Здесь мы сообщаем о результатах экспериментов с тирзепатидом на первичных островках — экспериментальном подходе, который уникально подходит для оценки того, активирует ли тирзепатид напрямую GIPR у людей. Активность рецептора инкретина бета-клеток стимулирует секрецию инсулина, важного компонента противодиабетического ответа на агонисты GLP-1R или GIPR10,18. Кроме того, бета-клетки являются одним из немногих типов клеток, которые экспрессируют оба рецептора инкретина, что обеспечивает модель для проверки относительной важности передачи сигналов GIPR по сравнению с передачей сигналов GLP-1R. Последовательность GLP-1 консервативна у разных видов грызунов и человека, тогда как последовательность GIP различается у разных видов. Тирзепатид создан на основе последовательности hGIP5. Важно отметить, что hGIP снижает эффективность mGIPR19, и было высказано предположение, что тирзепатид также снижает эффективность mGIPR20. Таким образом, наше первоначальное исследование было направлено на всесторонний анализ эффективности тирзепатида в отношении mGIPR, чтобы выявить потенциальные ограничения использования мышиных моделей для изучения действия тирзепатида. Мы оценили целевое взаимодействие mGIP, hGIP и тирзепатида на mGIPR с помощью четырех взаимодополняющих подходов: (1) анализы связывания лигандов; (2) рекрутирование GαS; (3) активация G-белка; и (4) генерация цАМФ (таблица 1). В целом профиль аффинности-эффективности тирзепатида был в 3–60 раз слабее по сравнению с mGIP в mGIPR, с аналогичной или слегка сниженной эффективностью по сравнению с GLP-1 в mGLP-1R (таблица расширенных данных 1). Предыдущие измерения активации тирзепатидом рецепторов инкретина человека продемонстрировали повышенную эффективность hGIPR по сравнению с hGLP-1R16. На основании этих ранних исследований был сделан вывод, что тирзепатид действует на hGIPR аналогично нативному hGIP, но взаимодействует с hGLP-1R с параметрами, которые отличаются от нативного GLP-1. Однако этот профиль, по-видимому, отличается для взаимодействий тирзепатида с рецепторами инкретина мыши; например, тирзепатид и GLP-1 ведут себя одинаково в отношении mGLP-1R, тогда как тирзепатид менее эффективен в отношении mGIPR, чем mGIP. Это говорит о том, что несбалансированная активность тирзепатида может фактически способствовать передаче сигналов GLP-1R в мышиных бета-клетках, и предполагает осторожность при использовании этого соединения в экспериментах на моделях мышей.